基于RNA的疗法已经开发了30多年，第一种药物(ONPATTROTM)于2018年被批准用于治疗经甲状腺激素介导的淀粉样变性患者。然而，2019冠状病毒疾病的流行已经推动了他们的焦点，以快速发展的基于mRNA的疫苗对SARS COV2病毒的现代和BioTeCe/Pfisher。这些疫苗已被证明是非常有效和安全的。该技术的一个关键部分是用于传递RNA的脂质纳米粒(LNP)。RNA不能简单地注射，因为它具有免疫原性，容易被酶降解，并且不被细胞吸收。为了克服这些问题，RNA被包装在LNP中，在循环过程中保护它不被降解，允许它进入细胞，然后将内容物释放到细胞质中，这样RNA就可以被核糖体用来合成所需的蛋白质。

　　可电离脂质：这是LNP(35-50%)的关键成分，有两个主要作用：结合RNA和允许RNA在细胞中释放。脂质的pKa是一个重要因素，因为脂质需要在LNP的低pH值下带正电荷才能与RNA结合，但在中性pH值下不带电荷，因此LNP不会引起毒性。许多研究小组合成并筛选了数百种脂质，以确定具有所需性质和效果的脂质。一些成功的候选者包括ALC-0315、cKK-E12、SM-102和Dlin-MC3-DMA。

　　聚乙二醇化脂质：加入少量PEG衍生脂质(0.5-3%)，以增加体内循环半衰期。多年来，PEG脂质体也被用于脂质体药物输送系统中，从而产生所谓的“隐形”脂质体。此外，PEG脂质的百分比影响LNP的大小。示例包括ALC-0159、DSPE mPEG和DMG mPEG。

　　胆固醇：是一种结构上的“辅助”脂质，在LNP中占很大一部分(40-50%)，可能通过促进膜融合和促进内体逃逸来提高疗效。

　　中性磷脂：合成磷脂，如DSPC、DPPC和DOPE(~10%)也常用作LNP配方中的结构“辅助”脂质，以促进细胞结合。

　　为了制造含有LNP的RNA，乙醇中的脂质和低pH缓冲液中的RNA在微流控混合器中快速混合。可电离的脂质被质子化，并开始结合和包裹RNA。pH值逐渐增加至7.4，乙醇被去除，完成LNP的形成(图1)。与用于脂质体的传统挤出相比，使用微流控混合的RNA包封效率相当高。LNP配方的特性，如粒径、表面电荷、组织靶向性等，可根据LNP中脂质的类型和比例进行调整。

　　脂质纳米粒(LNP)成分示例。由可电离脂质、聚乙二醇化脂质、胆固醇和辅助性磷脂组成的外层脂质外套包围着包裹RNA货物的可电离脂质核心。

　　注射LNP后，颗粒被内体中的细胞吸收。在内胚体成熟过程中，pH值降低，使可电离脂质质子化，导致内胚体破裂，将LNP释放到细胞质中。细胞质的pH值越高，LNP就会解离，释放RNA进行核糖体翻译和蛋白质表达，从而产生所需的效果。

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